Старение, как сложный биологический процесс, происходящий на протяжении всей жизни, является ключевым фактором развития различных хронических заболеваний, особенно значительно связанным с риском болезни Альцгеймера (БА). Однако лежащие в его основе механизмы еще предстоит выяснить.
В энергетическом метаболизме нейронов гуанозинтрифосфат (ГТФ), ключевая молекула, структурно сходная с АТФ, не только участвует в энергоснабжении клеток, но и играет жизненно важную роль в поддержании синаптической пластичности, везикулярном транспорте и регуляции аутофагии. Недавнее исследование, опубликованное в журнале GeroScience командой из Калифорнийского университета в Ирвайне под названием "Лечение возрастного снижения уровня ГТФ восстанавливает эндоцитоз и аутофагию", показывает, что снижение уровня ГТФ в нейронах при старении нарушает функции эндоцитоза и аутофагии.
Используя модель старых мышей, исследование показало, что комбинированное введение никотинамида (предшественника НАД+, формы витамина В3) и полифенола зеленого чая EGCG (активатора Nrf2) восстанавливало уровни ГТФ в старых нейронах до уровней молодого состояния в течение 16–24 часов. Это вмешательство не только значительно улучшило эндоцитоз и аутофагию, но и способствовало клиренсу β-амилоида и увеличило выживаемость нейронов на 22%, предлагая новый подход для вмешательства при нейродегенеративных заболеваниях, связанных со старением.
Исследовательская группа из Калифорнийского университета в Ирвайне систематически проанализировала изменения уровней ГТФ в нейронах и их влияние на клеточную функцию в разных возрастных группах (молодые: 2–6 месяцев, средний возраст: 8–11 месяцев, старые: 17–28 месяцев) с использованием модельных мышей с болезнью Альцгеймера (БА) и контрольных мышей с естественным старением. Используя флуоресцентные сенсоры для мониторинга уровня ГТФ в живых клетках в реальном времени, исследование показало, что:
Старение приводит к значительному снижению уровня ГТФ в нейронах (особенно в митохондриях), в то время как у мышей с моделью БА наблюдается более выраженное снижение ГТФ уже в среднем возрасте, что позволяет предположить, что БА может ускорять дисфункцию энергетического метаболизма.
Как ключевой энергетический субстрат для аутофагии, уровень ГТФ напрямую влияет на активность аутофагии — ингибирование аутофагии приводит к накоплению ГТФ, тогда как активация аутофагии ускоряет потребление ГТФ.
С возрастом в нейронах аномально накапливаются связанные с аутофагией ГТФазы (такие как Rab7 и Arl8b), что может быть связано с нарушением везикулярного транспорта, вызванным дефицитом ГТФ.
Комбинированное вмешательство с помощью никотинамида (NADprecursor) и полифенола зеленого чая EGCG (активатора Nrf2) может восстановить уровень ГТФ в старых нейронах до уровней молодого состояния в течение 16-24 часов.
Это лечение значительно уменьшает количество и размер везикул, положительных по Rab7/Arl8b, демонстрируя его способность улучшать аутофагически-лизосомальную функцию за счет восстановления гомеостаза ГТФ.
Это исследование не только раскрывает общие механизмы дисфункции энергетического метаболизма при старении и БА, но и предоставляет экспериментальные доказательства для нейропротекторных стратегий, направленных на метаболизм ГТФ.
（Лечение никотинамидом + EGCG восстанавливает уровень ГТФ в нейронах）
Более того, комбинированная терапия также способствовала клиренсу внутриклеточного белка β-амилоида, снижала уровни окисления белков и увеличивала выживаемость нейронов на 22%. Эти результаты демонстрируют, что восстановление уровня ГТФ облегчает клиренс Aβ и окислительно-поврежденных белков.
Исследовательская группа отметила, что это исследование представляет собой первое систематическое выяснение критической регуляторной роли метаболизма ГТФ в прогрессировании старения и болезни Альцгеймера (БА). Однако, поскольку текущее исследование в основном основано на экспериментах in vitro, его клиническая трансляция требует дальнейшей проверки с помощью животных моделей и клинических испытаний на людях.
Примечательно, что недавнее клиническое испытание, проведенное Калифорнийским университетом, показало, что перорально вводимый никотинамид подвержен биологической инактивации в кровотоке, что ограничивает его терапевтическую эффективность. Это открытие предполагает, что в будущих исследованиях необходимо оптимизировать методы доставки лекарств или разработать более стабильные системы доставки лекарств для повышения эффективности лечения.
Несмотря на эти проблемы, данное исследование имеет значительную теоретическую ценность. Оно не только раскрывает центральную роль гомеостаза ГТФ при нейродегенеративных заболеваниях, но и закладывает научную основу для разработки новых стратегий вмешательства. Эти открытия предоставляют потенциальные терапевтические мишени для окончательного замедления, остановки или даже обращения вспять патологических процессов старения и БА.
Ссылки:
https://doi.org/10.1007/s11357-025-01786-4
EN
es 
jp 
ko 
fr 
de 
it 
ru 
pt 
th 
ar 
ms 
